Erfelijk

Hemofilie

Bij 70% van de patiënten is hemofilie in de familie bekend. Bij de overige 30% ontstaat de afwijking ‘spontaan’. Een baby kan dus best hemofilie hebben terwijl het niet in de familie zit. Dit is zeldzaam en daarom wordt er niet altijd aan gedacht bij bepaalde symptomen.

Hemofilie is een geslachtsgebonden erfelijke aandoening en is gekoppeld aan het X-chromosoom. Bij X-gebonden aandoeningen zit er een mutatie op het X-chromosoom. Omdat mannen (XY) maar één X-chromosoom hebben ze geen gezond gen om te compenseren en komt de ziekte tot uiting.
Vrouwen hebben wel twee X-chromosomen (XX) waardoor de ziekte meestal niet tot uiting komt.

Bij hemofilie A ligt de mutatie op het gen dat informatie bevat over de opbouw van Factor VIII (8), bij hemofilie B op het gen voor Factor IX (9). Beide genen liggen op het X-chromosoom. Er zijn verschillende mutaties bekend die hemofilie kunnen veroorzaken.

In de volgende tekening is de rode X het X-geslachtschromosoom met daarop de verandering (= mutatie) voor hemofilie.

Overerving van Hemofilie 

In de linker afbeelding heeft de vader hemofilie en zijn vrouw is geen draagster. Zonen hebben geen hemofilie; dochters zijn allemaal draagster.
In de middelste afbeelding is de moeder draagster en heeft de vader geen hemofilie. Zonen hebben dan 50% kans op hemofilie en dochters hebben 50% kans om draagster te zijn. Dit noemen we een ‘mogelijke of potentiële’ draagster. Zekerheid over het dragerschap bij de dochter kan uitsluitend met DNA diagnostiek worden vastgesteld. De derde optie is dat de man hemofilie heeft en zijn vrouw draagster is. Zonen hebben 50% kans op hemofilie. Meisjes zijn draagster of hebben hemofilie. Dit laatste komt slechts zeer zelden voor.

Spontane mutatie

Als hemofilie niet eerder in de familie voorkwam is er sprake van een spontane mutatie. Dit kan een mutatie op een X-chromosoom van de moeder zijn. Zij is dan draagsters zonder dat zij het wist en heeft het X-chromosoom doorgegeven aan haar zoon. Het kan ook een spontane mutatie zijn bij het kind, dan is de moeder geen draagster. Dit laatste komt heel weinig voor. Het kind kan de mutatie later wel doorgeven aan zijn of haar eigen kinderen.

 De Cyberpoli heeft er een mooi filmpje over gemaakt

Draagsters van hemofilie A en hemofilie B

Draagsters van hemofilie hebben een mildere bloedingsneiging dan mannen met hemofilie. Dit komt omdat zij ook een ‘gezond’ X-chromosoom hebben dat factor VIII produceert. Draagsters die factor VIII of IX-waarden hebben die rond de normaalwaarden liggen (80-100%) hebben over het algemeen geen bloedingsproblematiek. Draagsters met FVIII-waarden van minder dan 60% kunnen wel een bloedingsneiging hebben die overeenkomt met lichte of matige en in een enkel geval ernstige hemofilie

Als je een meisje bent en je hebt één X-chromosoom met een mutatie voor Factor VIII (8) of IX (9), dan ben je draagster van hemofilie. Je draagt dan zelf de afwijkende genetische informatie en kunt die ook doorgeven aan je kinderen. Je kunt draagster zijn doordat je vader hemofilie heeft en jou zijn X-chromosoom heeft gegeven, als dochter heb je dan 100% kans op draagsterschap. Je kunt ook draagster zijn doordat je moeder draagster is en zij jou haar X-chromosoom met de hemofiliemutatie heeft gegeven, als dochter heb je dan 50% kans op draagsterschap.

Spontane mutatie

Je kunt als meisje ook draagster zijn doordat je een nieuwe mutatie hebt, dan heb je het dus niet van je vader of moeder. Je zou denken dat draagsters een normale stolling hebben, doordat het normale gen voldoende stollingsfactor aanmaakt, maar dat is niet altijd het geval! Als draagster van hemofilie kun je een verhoogde bloedingsneiging hebben. Het is daarom belangrijk om stollingsfactoren bij mogelijke draagsters altijd te testen, dat wordt al op jonge leeftijd gedaan. Zo kan al vroeg worden vastgesteld of er genoeg Factor VIII (8) of IX (9) is om goed te kunnen stollen bij een ongeval, een operatie of later bij een bevalling.

Lyonisatie

In Nederland wordt alleen gekeken hoeveel Factor VIII (8) of IX (9) er in je bloed zit, en niet of je werkelijk draagster van hemofilie bent. Dragerschap kun je alleen maar vaststellen via een DNA-onderzoek. Dit betekent dus dat je genoeg Factor VIII (8) of IX (9) kunt hebben, terwijl je toch draagster bent van hemofilie. Er is dan sprake van lyonisatie.

Lyonisatie gebeurt bij ongeboren meisjes al vroeg in de zwangerschap. Bij lyonisatie wordt in elke lichaamscel één van de twee X-chromosomen uitgeschakeld, waarna er in elke lichaamscel één X-chromosoom aanstaat en dus ook één uit. In elke lichaamscel wordt dus óf het X-chromosoom van je moeder óf dat je van je vader uitgeschakeld. Het uitschakelen verloopt volledig willekeurig, in een deel van de cellen zal dus het X-chromosoom van je moeder actief zijn, en in een ander deel het X-chromosoom van je vader. Als je draagster van hemofilie bent is de verhouding tussen de actieve X-chromosomen in je lichaamscellen belangrijk. Als bij jou in de meeste lichaamscellen het X-chromosoom zonder de mutatie voor hemofilie actief is, dan zal je bloedstolling normaal verlopen. Zijn vooral de X-chromosomen met de mutatie voor hemofilie in je lichaamscellen actief, dan kun je toch te weinig Factor VIII (8) of IX (9) hebben en daardoor meer kans op bloedingen.

Als een vader hemofilie heeft en de moeder is geen draagster, dan geeft de vader de hemofilie nooit door aan zijn zoon, omdat zijn zoon van hem het Y chromosoom krijgt waar geen hemofiliemutatie op zit. De zoon krijgt het X-chromosoom van zijn moeder. Een vader met hemofilie geeft het X-chromosoom met de mutatie altijd door aan zijn dochter. Zij is altijd draagster (obligaat draagster).

Von Willebrand

Er zijn twee soorten van overerving bij de ziekte van Von Willebrand, namelijk autosomaal dominant of autosomaal recessief. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen niet op een geslachtschromosoom, dus niet op een X- of Y-chromosoom ligt, maar op een van de andere chromosomen (voor Von Willebrand factor is dit het 12e chromosoom). Omdat van elk chromosoom, de dragers van de genen (= erfelijke eigenschappen), er twee in onze lichaamscellen aanwezig zijn, is ook elk gen twee keer aanwezig.  

Autosomaal dominant bij Von Willebrand

De man of vrouw die drager is van de eigenschap die de ziekte van Von Willebrand veroorzaakt, lijdt er zelf ook aan. De erfelijkheid is niet geslachtsgebonden, de kinderen (zowel zonen als dochters) hebben 50% kans om de ziekte te erven. Dit is het meest gebruikelijke overervingspatroon bij de ziekte van Von Willebrand. Alhoewel de mate van ernst kan variëren, is bij dit overervingspatroon meestal sprake van een lichte vorm van de ziekte van Von Willebrand. Een lichte vorm wil zeggen dat men er in het dagelijks leven geen last van heeft.  

Iedereen heeft twee Von Willebrand factorgenen. Bij autosomaal dominante overerving hebben dragers van één afwijkend gen de ziekte. Mensen met de ziekte van Von Willebrand zijn in de stamboom met zwart aangegeven. 

 Autosomaal recessief bij Von Willebrand

De man of de vrouw is drager van het afwijkende Von Willebrand chromosoom, maar lijdt zelf niet aan de ziekte. Alleen als de man en vrouw allebei drager zijn, dan is er een kans van één op vier (25 %) dat een kind van allebei de ouders de ziekte erft. Kinderen die deze vorm van Von Willebrand erven, hebben meestal een ernstige vorm van de ziekte. De helft van de kinderen loopt bij dit overervingspatroon dus de kans om drager te worden van het afwijkende chromosoom, een vierde van de kinderen heeft kans om volledig gezond te zijn. In theorie zijn van iedere vier kinderen, twee drager, één gezond en heeft één de ziekte.
 
Iedereen heeft twee Von Willebrand factorgenen. Bij autosomaal recessieve overerving hebben dragers van één afwijkend gen geen klachten (de gezonde drager is lichtblauw in de stamboom); pas bij twee afwijkende genen lijdt men aan de ziekte. De mensen met de ziekte van Von Willebrand zijn
met zwart aangegeven in de stamboom.

 Typen en overerving

Bij de ziekte van Von Willebrand is het type bepalend voor de wijze van overerving. Er zijn drie typen waarbij de erfelijkheid verschillend is. 

• Type 1 erft autosomaal dominant over  
• Type 2 erft meestal autosomaal dominant over
• Type 3 erft autosomaal recessief over

Filmpje over erfelijkheid

De Cyberpoli heeft een duidelijke uitleg gemaakt over de erfelijkheid bij Von Willebrand.

Zeer zeldzame stollingsstoornissen

Onder de zeer zeldzame stollingsstoornissen verstaan we plaatjesstoornissen, zoals het Bernard Soulier syndroom en de ziekte van Glanzmann en de stoornissen waarbij er een bepaalde factor niet goed functioneert tijdens het stollingsproces, de factor deficiënties. Hemofilie A en B zijn ook factordeficiënties, maar komen ten opzichte van de andere factor deficiënties redelijk vaak voor, dus worden apart genoemd. 

De meeste zeer zeldzame stollingsafwijkingen zijn een autosomale recessieve aandoening. Het ‘foutje’ ligt dus niet op het geslachtchromosoom en de draagsters/dragers hebben geen klachten. Alleen als beide ouders drager zijn van hetzelfde ‘foutje’ op het DNA, dan is er een kans op een baby met een afwijking die wel leidt tot klachten.

Aangeboren zeldzame stollingsafwijkingen (met uit zondering van hemofilie) zijn allen autosomale afwijkingen. Dus zowel jongens als meisjes hebben een kans om de afwijking te krijgen. Ook kunnen zowel meisjes als jongens drager zijn. Hoe gaat dat in zijn werk? Hieronder staan de verschillende mogelijkheden op de rijtje.

Beide ouders zijn drager. 

In dat geval is er een kans van 25% dat het kind de aandoening heeft, 25% kans dat het kind de aandoening niet heeft en 50% dat het kind drager is van de aandoening.

Beide ouders hebben de aandoening.

Wanneer beiden ouders de aandoening hebben zullen al hun kinderen die ook hebben.

Eén van de ouders heeft de aandoening en de ander niet.

Wanneer één van de ouders de aandoening heeft en de andere ouder niet dan zullen alle kinderen drager zijn van de aandoening.

Eén van de ouders is drager, de andere ouder niet.

Wanneer één van de ouders drager is en de ander niet is er 50% kans op een kind dat drager is en 50% kans dat het geen drager van de aandoening is.

Eén van de ouders heeft de aandoening en de ander is drager.

Wanneer één van de ouders de aandoening heeft en de andere ouder drager is van de aandoening is er 50% kans dat het kind de aandoening heeft en 50% kans dat het kind drager is.